Jak działa Dupilumab? Atopowe zapalenie skóry – leczenie

Dupilumab to w pełni ludzi przeciwciało monoklonalne, skierowane wobec receptorowi IL-4 i IL-13. Jest to nowy lek, stosowany w terapii umiarkowanego i ciężkiego atopowego zapalenia skóry. Jego działanie polega na hamowaniu działania układu immunologicznego (immunosupresja). Leki immunosupresyjne podaje się na przykład pacjentom po przeszczepie, aby zapobiec odrzuceniu nowego organu przez organizm – potraktowaniu nowego organu jako ciało obce i skierowaniu wobec niego odpowiedzi immunologicznej, zmierzającej do unieszkodliwienia. W jaki sposób działa Dupilumab? Dlaczego stosuje się go w atopowym zapaleniu skóry?

Atopowe zapalenie skóry – leczenie

Do tej pory terapia ogólna ciężkiego atopowego zapalenia skóry była ograniczona głównie do dwóch metod, opierających się o doustne kortykosteroidy lub doustne stosowanie cyklosporyny. Te terapie nie są jednakowo skuteczne, a  poza tym wiążą się z ograniczeniami i skutkami ubocznymi. W związku z tym zaczęto poszukiwać innych możliwości, wykorzystujących np. inżynierię genetyczną.

Odpowiedź immunologiczna w atopowym zapaleniu skóry

Atopowe zapalenie skóry to zapalna choroba skóry, charakteryzująca się między innymi zaburzoną barierą skórną. U pacjentów z AZS można stwierdzić również zaburzenia w funkcjonowaniu układu odpornościowego (niedawno pisałam o atopowym zapaleniu skóry jako chorobie autoimmunologicznej). U osób z AZS stwierdza się nadmierną odpowiedź immunologiczną na alergeny środowiskowe. Chodzi o to, że u zdrowych osób organizm nie reaguje na takie czynniki środowiskowe, jak pyłki, kurz, kompozycja zapachowa w kosmetyku, czy wełniany sweter. Natomiast u osób z AZS często uruchamiana jest odpowiedź immunologiczna wobec tych substancji, z przewagą udziału komórek Th2. Postaram się to przedstawić w prosty i zrozumiały sposób.

Komórki Th2 to jedna z dwóch grup limfocytów T pomocniczych (Th od T helper – pomocnicze). Drugą grupą są komórki Th1. Limfocyty T są aktywowane w odpowiednim momencie odpowiedzi immunologicznej i to, która grupa komórek T będzie wtedy w przewadze (zostanie bardziej zaktywowana) wpływa na to, jakie dalej powstaną substancje, komórki i jak dalej potoczy się odpowiedź immunologiczna i proces zapalny. Limfocyty Th1 i Th2 mają różne profile wydzielanych substancji, przez co aktywowane są różne mechanizmy odpowiedzi immunologicznej. Jednakże to że jedna grupa komórek jest w przewadze nie znaczy, że druga w ogóle nie bierze udziału w odpowiedzi immunologicznej.

Komórki Th2 wydzielają różne substancje, między innymi IL4 i IL-13. Są to białka, których zadaniem jest przekazywanie informacji o stanie alarmowym dalej, do kolejnych komórek. Aby informacja o alarmie została przekazana dalej, musi być odpowiednio odebrana przez kolejne komórki układu odpornościowego. Aby przekazać tę informację, IL-4 i IL-13 muszą przyłączyć się do odpowiednich receptorów na powierzchni komórek. Tak się składa, ze te dwie cząsteczki mają jeden wspólny receptor – receptor alfa IL-4 (IL-4Ralfa). Po przyłączeniu IL-4 lub IL-13 do receptora, komórka odbiera informację o alarmie i rozpoczyna działać. W przypadku IL-4 i i IL-13 komórkami, które odbierają sygnał są np.  komórki B, co dalej prowadzi do powstawania przeciwciał IgE (dlatego u osób z AZS występuje często zwiększony całkowity poziom IgE)).

Odpowiedź immunologiczna na alergeny

Specyficzne IgE (rozpoznające konkretny alergen) są obecne (po pierwszym kontakcie z takim alergenem) na takich komórkach, jak bazofile i komórki tuczne. Kiedy IgE obecne na tych komórkach rozpoznają alergen, dochodzi do uwolnienia z wnętrza tych komórek różnych substancji, np. histaminy, czy leukotrienów. Dodatkowo wydzielanie IL-4 i IL-13 przez Th2 powoduje chemotaksję, czyli „przyciąganie” komórek prozapalnych do danego miejsca, np. do skóry. Receptor dla IL-4 i IL-13 występuje na powierzchni wielu rodzajów komórek, np. na komórkach B, komórkach dendrytycznych, makrofagach, bazofilach, komórkach mięśni gładkich dróg oddechowych , czy fibroblastach, stąd też działanie IL-4 i IL-13 jest bardzo szerokie. W skrócie i podsumowując powyższe: u osób z AZS (po uruchomieniu alarmu, np. po kontakcie z alergenem) IL-4 i IL-13  odpowiadają (pośrednio, łącząc się z receptorem i aktywując kolejne komórki)  za m.in.: pogrubienie skóry, stan zapalny, powstawanie IgE, zmniejszone powstawanie białka filagryny, świąd skóry (uwalnianie histaminy).

Trzeba pamiętać, że skóra atopowa w porównaniu do zdrowej skóry, jest „dziurawa” – mniej szczelna od zdrowej skóry, dlatego jest bardziej przepuszczalna dla alergenów w jedną stroną (co prowadzi do powstania stanu zapalnego), ale też dla wody w drugą stronę (mocno sucha skóra).

Dupilumab – działanie

Dupilumab jest to przeciwciało monoklonalne przeciw wspomnianemu receptorowi interleukiny 4 i 13 (IL-4 i IL-13) – receptorowi IL-4Ralfa. Dupilumab jest to białko, które rozpoznaje ten receptor na powierzchni takich komórek, jak bazofile, czy komórki tuczne i wiąże się do niego. W momencie, gdy do receptora jest przyczepiona cząsteczka Dupilumabu, IL-4 i IL-13 nie mogą się związać do receptora i przekazać dalej informacji o stanie alarmowym (np. na alergen). Przez to informacja o alarmie nie dociera do kolejnych komórek, nie odbierają jej m.in. komórki tuczne i bazofile. Przez to nie dochodzi do uwolnienia wielu substancji przez wspomniane komórki, m..in nie jest uwalniana histamina. Co za tym idzie – nie pojawiają się symptomy charakterystyczne dla AZS – przede wszystkim świąd, a także miejscowy stan zapalny.

W związku z tym, ze mechanizm odpowiedzi na alergen nie jest charakterystyczny tylko dla atopowego zapalenia skóry, Dupilumab znajduje zastosowanie również w innych chorobach, np. w astmie.

Co to jest Dupilumab?

Dupilumab to w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne. Przeciwciała są to białka, które potrafią rozpoznawać charakterystyczne cząsteczki i wiązać się do nich. W trakcie odpowiedzi immunologicznej przeciwciała rozpoznają antygeny, czyli charakterystyczne cząsteczki (zwykle białka) obecne np. na komórkach bakterii patogennych. Alergeny są antygenami, ale tylko u niektórych osób. Sposób działania przeciwciał jest coraz częściej wykorzystywany w medycynie. Tworzy się przeciwciała, które potrafią rozpoznawać np. charakterystyczne receptory. Dzięki temu można leczyć różne choroby, np. właśnie atopowe zapalenie skóry, czy łuszczycę. Przeciwciała monoklonalne to takie, które wiążą się do tego samego fragmentu antygenu. Stąd też bierze się nazewnictwo leków opartych o przeciwciała monoklonalne – mają końcówkę -mab od Monoclonal AntiBody (przeciwciało monoklonalne), tak jak np. Dupilu-mab. W pełni ludzkie oznacza, że białko to jest na całej długości białkiem ludzkim, bez fragmentów np. mysich, dzięki czemu zmniejszone jest ryzyko potraktowania go jako ciała obcego i skierowania wobec niego odpowiedzi immunologicznej. Czy to znaczy, że takie przeciwciała są pozyskiwane od ludzi? Nie, są tworzone w laboratorium, z wykorzystaniem metod inżynierii genetycznej, hodowli komórkowych.

Wszystkie wpisy na blogu na temat Dupilumabu:

Dupilumab (Dupixent) – zastrzyk za ponad 1500 dolarów

Udział w badaniu klinicznym Dupilumabu – plusy i minusy

Dupilumab – odstawienie | Dlaczego zrezygnowałam z Dupilumabu? Czy atopowe zapalenie skóry wróciło?

Jak działa Dupilumab? Atopowe zapalenie skóry – leczenie

Atopowe zapalenie skóry | Leczenie biologiczne – rok od ostatniej dawki Dupilumabu

PS. Będzie mi miło, jeśli dołączysz do mojego newslettera. Raz na dwa tygodnie wysyłam wiadomość o nowych wpisach na blogu. Dzięki temu nie przeoczysz żadnego nowego artykułu! W podziękowaniu otrzymasz bezpłatny ebook, który stworzyłam przede wszystkim z myślą o osobach z atopowym zapaleniem skóry. Zapraszam 🙂

Bibliografia

• Beck, Lisa A., et al. „Dupilumab treatment in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis.” New England Journal of Medicine 371.2 (2014): 130-139.
• Hamilton, Jennifer D., et al. „Dupilumab improves the molecular signature in skin of patients with moderate-to-severe atopic dermatitis.” Journal of Allergy and Clinical Immunology 134.6 (2014): 1293-1300.
• Simpson, Eric L., et al. „Two phase 3 trials of dupilumab versus placebo in atopic dermatitis.” New England Journal of Medicine375.24 (2016): 2335-2348.
• Berger, Abi. „Th1 and Th2 responses: what are they?.” Bmj321.7258 (2000): 424.
• Brandt, Eric B., and Umasundari Sivaprasad. „Th2 cytokines and atopic dermatitis.” Journal of clinical & cellular immunology 2.3 (2011).
• Vatrella, Alessandro, et al. „Dupilumab: a novel treatment for asthma.” Journal of asthma and allergy 7 (2014): 123.